以阿霉素為代表的蒽環(huán)類(lèi)化療藥物因其廣譜而高效的抗腫瘤作用，在臨床腫瘤治療中被廣泛應(yīng)用，但其帶來(lái)的副作用尤其是心臟毒性，嚴(yán)重增加化療患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)。自 1971 年發(fā)現(xiàn)阿霉素心肌毒性以來(lái)，對(duì)其研究一直沒(méi)有停止，但到目前為止，其機(jī)制尚不完全清楚，仍缺乏有效的治療手段。因此，探索阿霉素心肌毒性機(jī)制并提供治療新策略具有重要意義。

2023年6月14日，我院2021級(jí)在讀碩士研究生方光耀以第一作者在國(guó)際權(quán)威期刊 Phytomedicine（中科院1區(qū)，top）發(fā)表了題為“Amentoflavone mitigates doxorubicin-induced cardiotoxicity by suppressing cardiomyocyte pyroptosis and inflammation through inhibition of the STING/NLRP3 signalling pathway”的最新研究成果。這項(xiàng)研究工作揭示了Amentoflavone（AMF） 通過(guò)抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥來(lái)改善阿霉素誘發(fā)心肌損傷和心力衰竭。必贏bwin線路檢測(cè)中心/西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科楊永健教授、蘭聰博士為該論文通訊作者。

首先作者發(fā)現(xiàn)AMF能改善阿霉素導(dǎo)致的小鼠心衰、提高小鼠生存率，且呈劑量依賴(lài)性。隨后作者進(jìn)一步對(duì)小鼠心肌損傷進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)AMF顯著改善了由阿霉素誘發(fā)的心肌細(xì)胞萎縮、心肌纖維紊亂及丟失以及心肌纖維化的程度。

心肌細(xì)胞凋亡是目前研究阿霉素心肌損傷的主要方向，因此，作者檢測(cè)了凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)AMF對(duì)這些蛋白的表達(dá)無(wú)影響。而近年越來(lái)越多的證據(jù)表明心肌細(xì)胞焦亡參與阿霉素心肌損傷，于是作者轉(zhuǎn)而研究了AMF對(duì)阿霉素引發(fā)的心肌細(xì)胞焦亡的作用。

細(xì)胞焦亡是一種新型的細(xì)胞程序化死亡方式，特征是NLRP3炎癥小體激活和炎癥的產(chǎn)生。在病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）或損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）的刺激下，pro-caspase-1被剪切成cleaved-caspase-1，繼而活化GSDMD成N-terminal SGDMD (GSDMD-N)，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡和炎癥發(fā)生。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AMF能顯著改變這些蛋白的表達(dá)，提示AMF可能通過(guò)抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥發(fā)揮作用。

為進(jìn)一步證實(shí)這一猜想，作者通過(guò)對(duì)小鼠腹腔注射藥物激活STING/NLRP3，構(gòu)建小鼠焦亡通路激活模型，發(fā)現(xiàn)焦亡通路激活顯著抑制了AMF對(duì)焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)的作用，逆轉(zhuǎn)了AMF 保護(hù)小鼠心功能、改善心肌損傷的作用。

細(xì)胞焦亡的一個(gè)典型特征是GSDMD-N介導(dǎo)的細(xì)胞膜囊泡狀結(jié)構(gòu)形成，囊泡破裂，孔洞形成，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜破裂，促炎因子如IL-1β、IL-18和TNF-α的釋放，最終細(xì)胞焦亡。為驗(yàn)證這一點(diǎn)，作者提取原代心肌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，通過(guò)免疫熒光染色、掃描電鏡等手段揭示了阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞焦亡，且AMF能抑制離體心肌細(xì)胞焦亡，而STING/NLRP3通路激活阻斷了AMF的抗焦亡作用。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了AMF通過(guò)抑制STING/NLRP3通路來(lái)抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥，改善阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷和心功能不全，為治療化療藥物誘發(fā)的心臟毒性提供了新思路。

該項(xiàng)目由國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、四川省科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、四川省自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711323002830?via%3Dihub.

碩士研究生

方光耀，我院2021級(jí)碩士研究生，導(dǎo)師為楊永健教授。主要研究方向?yàn)榛熕幬镄募p傷分子機(jī)制和防治策略研究。以第一作者在Phytomedicine發(fā)表論文1篇。

指導(dǎo)老師

蘭聰，醫(yī)學(xué)博士，西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科在站博士后，“星火”青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)對(duì)象，長(zhǎng)期從事心血管損傷、重構(gòu)與修復(fù)相關(guān)的研究工作。近5年以第一（含共同）作者或通訊作者在國(guó)際知名期刊“EBioMedicine、Circulation、Cardiovasc Res、Cell Prolif、Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis、Phytomedicine”等發(fā)表SCI論文9篇，累計(jì)影響因子90余分。主持四川省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，先后參與國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和軍隊(duì)后勤科研重大項(xiàng)目等各類(lèi)課題6項(xiàng)。現(xiàn)任中國(guó)優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)心血管結(jié)構(gòu)與代謝專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。