近日，必贏bwin線路檢測中心研究生導(dǎo)師侯君在Frontiers in Bioengineering and Biotechnology發(fā)表題為“Multifunctional biomaterial platforms for blocking the fibrosis process and promoting cellular restoring effects in myocardial fibrosis therapy"的綜述文章（Doi：10.3389/fbioe.2022.988683）。該論文受到國家自然科學(xué)基金（81900339），成都市高水平重點(diǎn)學(xué)科經(jīng)費(fèi)及中央高校經(jīng)費(fèi)（26822022ZTPY052）的資助。論文第一作者為碩士研究生岳田，通訊作者為必贏bwin線路檢測中心研究生導(dǎo)師、西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院（成都市第三人民醫(yī)院）心內(nèi)科侯君。
心力衰竭（HF）是心血管疾?。–VD）死亡的重要原因之一。其中，心肌損傷導(dǎo)致的心機(jī)纖維化是心力衰竭的直接原因。目前臨床針對心肌纖維化仍然以延緩纖維化為治療策略，該策略仍有很大的局限性（治療效果有限、不具有心肌功能恢復(fù)效果）。近年來生物材料技術(shù)的蓬勃發(fā)展也為我們開發(fā)心肌纖維化治療新策略提供了新的思路，包括但不限于提供支撐和瘢痕軟化、藥物的靶向遞送、miRNA治療、外泌體治療以及干細(xì)胞治療等。利用生物材料平臺治療能夠增加藥物的靶向性以提升藥物的治療效果、增加藥物的生物利用度、減少全身給藥引起的副作用以及保證細(xì)胞、蛋白遞送活性等諸多優(yōu)勢，同時(shí)也可以實(shí)現(xiàn)一定的心臟功能恢復(fù)。然而，受限于治療成本、安全性及倫理限制，目前的大部分研究仍然還不能轉(zhuǎn)化到臨床。因此，以生物材料為基礎(chǔ)的治療策略仍然有很長的路要走。
該綜述詳細(xì)闡述了目前以生物材料為基礎(chǔ)的心肌纖維化治療策略，包括細(xì)胞外基質(zhì)靶向策略、炎癥靶向策略、干細(xì)胞療法、miRNA療法以及外泌體療法，并闡述了不同治療策略如今的研究現(xiàn)狀和局限性。之后介紹了用于心肌纖維化生物材料以及藥物遞送平臺的分類、特點(diǎn)及開發(fā)現(xiàn)狀，包括天然及合成水凝膠、納米顆粒等；最后對現(xiàn)有的研究進(jìn)行總結(jié)和對本交叉學(xué)科領(lǐng)域進(jìn)行展望。
要點(diǎn)1 以生物材料為基礎(chǔ)的心肌纖維化治療新策略
心肌損傷后，組織微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)降解與瘢痕的形成、炎癥狀態(tài)、心肌電信號異常以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活均會在一定程度上影響心臟的正常生理功能。因此，針對上述存在的問題進(jìn)行治療體系的設(shè)計(jì)無疑是一個(gè)可行的策略?；謴?fù)正常的細(xì)胞外基質(zhì)的環(huán)境、生理結(jié)構(gòu)和功能目前已經(jīng)被正式對心肌纖維化非常有益，應(yīng)用于恢復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的生物材料，功能包括重建血流微環(huán)境、提供機(jī)械支撐、軟化纖維化細(xì)胞外基質(zhì)、心肌細(xì)胞保護(hù)以及外部基質(zhì)的注射等。另外，細(xì)胞損傷后的恢復(fù)過程會伴隨著復(fù)雜的炎癥及免疫反應(yīng)，而通過抑制相關(guān)的細(xì)胞因子、炎癥因子和免疫細(xì)胞已經(jīng)被證明對阻止纖維化是有效的。一些常見的炎癥抑制劑如秋水仙堿、他克莫司等被證明對抑制纖維化的過程是有效的。除傳統(tǒng)的小分子藥物外，靶向炎癥—纖維化過程的關(guān)鍵介質(zhì)也是一種治療策略，NLRP3炎癥小體是一種多蛋白寡聚復(fù)合體，負(fù)責(zé)產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）以及IL-18來激活炎癥反應(yīng)。NLRP3是心血管愈合階段的啟動促進(jìn)劑，同時(shí)也是組織瘢痕的促進(jìn)劑，針對NLRP3的藥物開發(fā)可以作為輔助手段抑制炎癥帶來的促纖維化過程。心肌纖維化的刺激往往會導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）的緩慢激活，使損傷的心臟負(fù)荷進(jìn)一步增加，導(dǎo)致心肌纖維化也進(jìn)一步加重，而抑制RAAS系統(tǒng)的緩慢激活或減少血管緊張素II（ANG-II）的作用對損傷的心臟是有益的并且能夠減緩心衰的過程。
隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，miRNA療法、細(xì)胞療法以及外泌體療法目前也被用于心肌纖維化的治療中。心肌細(xì)胞或干細(xì)胞的心肌內(nèi)或者心外膜移植可以通過類似旁分泌作用的方式維持甚至恢復(fù)心臟功能，或能夠恢復(fù)丟失的細(xì)胞群。對于miRNA，以miRNA為靶點(diǎn)或者以miRNA為治療有效成分來調(diào)控細(xì)胞蛋白表達(dá)，用以治療心肌纖維化已初見成效。2021年研究人員使用CDR132，一種反義寡核苷酸，可以特異性抑制miR-132的功能，實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞正?；?，并且預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌的病理重塑過程。至此首個(gè)miRNA用于心衰的藥物被證明安全且有效。此外，外泌體的心肌細(xì)胞保護(hù)作用也不容忽視。外泌體是細(xì)胞分泌的納米囊泡，外泌體可以包裹核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸以及其他的代謝物。外泌體作為近距離細(xì)胞間通信的“信使”，可以影響健康和疾病狀態(tài)的細(xì)胞?？勺饔糜谛难艿耐饷隗w可由間充質(zhì)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、心肌球衍生細(xì)胞等分泌。
圖1：MSCs的功能化修飾、MSCs對心肌纖維化的作用及機(jī)制。
要點(diǎn)2 實(shí)現(xiàn)治療策略的材料類型及設(shè)計(jì)方式
針對心肌纖維化的病理過程，以上述過程為治療靶點(diǎn)的治療策略中，大多數(shù)的遞送物，如秋水仙堿或四環(huán)類免疫抑制劑、細(xì)胞因子、趨化因子、miRNA等，都需要實(shí)現(xiàn)局部微環(huán)境的給藥才能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的有效利用實(shí)現(xiàn)治療效果，或只有局部靶向給藥才能減輕藥物的副作用。因此，利用生物材料藥物遞送系統(tǒng)來應(yīng)對纖維化藥物遞送非常的必要；而水凝膠作為臨床及研究中被廣泛使用的材料之一，對損傷心肌的恢復(fù)非常有利。水凝膠包含天然來源水凝膠（降解細(xì)胞外基質(zhì)、多糖等）以及合成水凝膠。凝膠可以通過化學(xué)、生物的手段來實(shí)現(xiàn)水凝膠的可注射和體內(nèi)凝膠化，同時(shí)也能實(shí)現(xiàn)藥物或治療活性物的響應(yīng)以及按需釋放。
圖2：(A)纖維連蛋白特異性聚(n-異丙基丙烯酰胺)納米凝膠(FSN)(B)使用磺基- smcc將谷胱甘肽與膠原結(jié)合的示意圖。(C)一種環(huán)狀明膠前肽，包含凝膠化序列(綠色)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)/彈性蛋白酶解理識別序列(紅色)和一個(gè)二硫鍵(黑色)，因?yàn)闃?gòu)象而交聯(lián)。
納米顆粒，一種新興的藥物遞送系統(tǒng)，有望解決非常多的心血管疾病藥物遞送方面的難題。但相比于腫瘤領(lǐng)域，心血管納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近些年來才初步發(fā)展。在心血管疾病中，由于高速血流的影響，納米顆粒必須具有高度的穩(wěn)定性，同時(shí)也需要逃避免疫吞噬。因此，目前人們研究設(shè)計(jì)了一些納米載體，包括聚合物、脂質(zhì)體、無機(jī)納米顆粒等。聚合物納米顆粒和脂質(zhì)體納米顆粒較為常見，通常可以穩(wěn)在血流中循環(huán)，并且能夠延長藥物在體內(nèi)的留存時(shí)間，可以通過表面電荷特性、納米顆粒的尺寸形狀等等實(shí)現(xiàn)被動靶向，或通過表面基團(tuán)或蛋白修飾、細(xì)胞膜包裹等實(shí)現(xiàn)主動靶向。
圖3：（A)低分子肝素(LMWH)包被聚賴氨酸(DGL)用于局部微血栓形成(B) peg修飾的氧化石墨烯用于實(shí)現(xiàn)m2型巨噬細(xì)胞極化。
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