以阿霉素為代表的蒽環(huán)類化療藥物因其廣譜而高效的抗腫瘤作用，在臨床腫瘤治療中被廣泛應(yīng)用，但其帶來的副作用尤其是心臟毒性，嚴(yán)重增加化療患者心血管疾病死亡風(fēng)險。自 1971 年發(fā)現(xiàn)阿霉素心肌毒性以來，對其研究一直沒有停止，但到目前為止，其機(jī)制尚不完全清楚，仍缺乏有效的治療手段。因此，探索阿霉素心肌毒性機(jī)制并提供治療新策略具有重要意義。

2023年6月14日，我院2021級在讀碩士研究生方光耀以第一作者在國際權(quán)威期刊 Phytomedicine（中科院1區(qū)，top）發(fā)表了題為“Amentoflavone mitigates doxorubicin-induced cardiotoxicity by suppressing cardiomyocyte pyroptosis and inflammation through inhibition of the STING/NLRP3 signalling pathway”的最新研究成果。這項研究工作揭示了Amentoflavone（AMF） 通過抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥來改善阿霉素誘發(fā)心肌損傷和心力衰竭。必贏bwin線路檢測中心/西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科楊永健教授、蘭聰博士為該論文通訊作者。

首先作者發(fā)現(xiàn)AMF能改善阿霉素導(dǎo)致的小鼠心衰、提高小鼠生存率，且呈劑量依賴性。隨后作者進(jìn)一步對小鼠心肌損傷進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)AMF顯著改善了由阿霉素誘發(fā)的心肌細(xì)胞萎縮、心肌纖維紊亂及丟失以及心肌纖維化的程度。

心肌細(xì)胞凋亡是目前研究阿霉素心肌損傷的主要方向，因此，作者檢測了凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)AMF對這些蛋白的表達(dá)無影響。而近年越來越多的證據(jù)表明心肌細(xì)胞焦亡參與阿霉素心肌損傷，于是作者轉(zhuǎn)而研究了AMF對阿霉素引發(fā)的心肌細(xì)胞焦亡的作用。

細(xì)胞焦亡是一種新型的細(xì)胞程序化死亡方式，特征是NLRP3炎癥小體激活和炎癥的產(chǎn)生。在病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）或損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）的刺激下，pro-caspase-1被剪切成cleaved-caspase-1，繼而活化GSDMD成N-terminal SGDMD (GSDMD-N)，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡和炎癥發(fā)生。實驗發(fā)現(xiàn)AMF能顯著改變這些蛋白的表達(dá)，提示AMF可能通過抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥發(fā)揮作用。

為進(jìn)一步證實這一猜想，作者通過對小鼠腹腔注射藥物激活STING/NLRP3，構(gòu)建小鼠焦亡通路激活模型，發(fā)現(xiàn)焦亡通路激活顯著抑制了AMF對焦亡相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)的作用，逆轉(zhuǎn)了AMF 保護(hù)小鼠心功能、改善心肌損傷的作用。

細(xì)胞焦亡的一個典型特征是GSDMD-N介導(dǎo)的細(xì)胞膜囊泡狀結(jié)構(gòu)形成，囊泡破裂，孔洞形成，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，細(xì)胞膜破裂，促炎因子如IL-1β、IL-18和TNF-α的釋放，最終細(xì)胞焦亡。為驗證這一點，作者提取原代心肌細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，通過免疫熒光染色、掃描電鏡等手段揭示了阿霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞焦亡，且AMF能抑制離體心肌細(xì)胞焦亡，而STING/NLRP3通路激活阻斷了AMF的抗焦亡作用。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)了AMF通過抑制STING/NLRP3通路來抑制心肌細(xì)胞焦亡和炎癥，改善阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷和心功能不全，為治療化療藥物誘發(fā)的心臟毒性提供了新思路。

該項目由國家自然科學(xué)基金面上項目、四川省科技計劃重點項目、四川省自然科學(xué)基金等經(jīng)費資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0944711323002830?via%3Dihub.

碩士研究生

方光耀，我院2021級碩士研究生，導(dǎo)師為楊永健教授。主要研究方向為化療藥物心肌損傷分子機(jī)制和防治策略研究。以第一作者在Phytomedicine發(fā)表論文1篇。

指導(dǎo)老師

蘭聰，醫(yī)學(xué)博士，西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科在站博士后，“星火”青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)對象，長期從事心血管損傷、重構(gòu)與修復(fù)相關(guān)的研究工作。近5年以第一（含共同）作者或通訊作者在國際知名期刊“EBioMedicine、Circulation、Cardiovasc Res、Cell Prolif、Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis、Phytomedicine”等發(fā)表SCI論文9篇，累計影響因子90余分。主持四川省自然科學(xué)基金1項，先后參與國家自然科學(xué)基金重點項目和軍隊后勤科研重大項目等各類課題6項?，F(xiàn)任中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會心血管結(jié)構(gòu)與代謝專業(yè)委員會委員。